國際首次:揭示造血干細胞起源的功能異質性

國際首次:揭示造血干細胞起源的功能異質性

傳統觀念認為造血干細胞是一類具有強自我更新和多系分化潛能的較為均質的組織干細胞。然而,近年來國際上多個研究組逐步揭示成體和胎肝造血干細胞的功能異質性,但是人們對胚胎最早產生的造血干細胞是否具有功能異質性仍然缺乏認識。

4月28日,來自暨南大學和軍事醫學科學院的蘭雨&劉兵課題組在Cell Research雜志上在線發表了題為“Clonal analysis reveals remarkable functional heterogeneity duringhematopoietic stem cell emergence”的研究成果,在國際上首次揭示了造血干細胞及造血干細胞前體在小鼠胚胎最早產生時即已經具有顯著的功能異質性,該成果是他們繼單細胞尺度解析造血干細胞起源(Nature, 2016)之后的又一重要科學發現。該研究對于胚胎起源造血干細胞功能異質性的認識以及隨之帶來的對于造血干細胞異質性潛在內外調控機制的深度解析,必將為造血干細胞再生研究提供重要的理論基礎。

論文解讀

眾所周知,造血干細胞在單細胞移植后能夠重建致死劑量照射個體的整個造血系統,因此傳統觀念認為造血干細胞是一類具有強自我更新和多系分化潛能的較為均質的組織干細胞。然而,近年來國際上多個研究組逐步揭示成體和胎肝造血干細胞的功能異質性,其至少可分為具有不同分化偏向性并對應不同自我更新潛能的4個類型,且功能異質性具有顯著的時空差異特征。

造血干細胞由胚胎發育中期的生血內皮細胞經歷造血干細胞前體階段而形成,然而人們對胚胎最早產生的造血干細胞是否具有功能異質性仍然缺乏認識。2016年12月,造血干細胞起源研究的開拓者ElaineDzierzak教授在Development雜志撰寫題為“The many faces of hematopoietic stem cell heterogeneity”的綜述,在文中多次強調造血干細胞發生時期其功能異質性研究的重要性和迫切性。

在這項研究中,研究人員首先應用極限稀釋法對胚內造血干細胞發生位點主動脈-性腺-中腎區的細胞進行直接移植,獲得單克隆造血干細胞移植后重建的40個受體,發現胚胎最早發生的造血干細胞僅包括髓系相對缺陷型(γ型)及淋系髓系平衡型(β型)兩種類型,后者較前者具有更高的重建嵌合能力和更強的自我更新潛能。意外的,成體造血干細胞的另外兩種類型,即淋系相對缺陷型(α型)和髓系絕對缺陷型(δ型)并未發現。進一步的分析發現γ型造血干細胞又可再分為2個獨特亞型,其中在髓系分化缺陷基礎上合并T淋巴細胞分化相對缺陷的造血干細胞具有更低的重建嵌合能力(下圖)。

小鼠生命全程造血干細胞功能異質性組成特征

此外,研究者應用其原創的單細胞起始的體外孵育后移植體系對主動脈-性腺-中腎區的造血干細胞前體進行分析,發現其類型構成與同時期的成熟造血干細胞相同。最后,研究者對造血干細胞發育全程單細胞水平的造血系列分化相關分子特征進行分析,發現胚胎發育階段相對于成體階段大部分差異表達基因表現為系列分化基因的表達水平更高。該研究對于胚胎起源造血干細胞功能異質性的認識以及隨之帶來的對于造血干細胞異質性潛在內外調控機制的深度解析,必將為造血干細胞再生研究提供重要的理論基礎。

據悉,軍事醫學科學院附屬醫院博士研究生葉輝、王小波為該研究的共同第一作者,蘭雨研究員(暨南大學)和劉兵研究員(軍事醫學科學院附屬醫院)為該論文的共同通訊作者。該研究還得到軍事醫學科學院附屬醫院周帆博士、李宗城博士及北京大學生物動態光學成像中心湯富酬研究員、李顯龍博士的大力幫助。該研究得到了科技部國家重點研發計劃、國家自然科學基金委的經費支持。


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